Terapi Gen Untuk Pengobatan Hemofilia

Terapi Gen Untuk Pengobatan Hemofilia

Diajukan untuk memenuhi tugas mandiri genetika

Dosen Pengampu : Yuyun Maryuningsih, S.Si, M.Pd

Mata Kuliah    : Genetika

Disusun Oleh : Intan Ismawati

Nim     : 14121620642

Kelas   : Biologi.C/V

INSTITUT AGAMA ISLAM NEGRI (IAIN)

SYEKH NURJATI CIREBON

2014

KATA PENGANTAR

            Assalamu’alaikum warahmatullahi wabarakatuh. Segala puji bagi Allah yang telah memberikan penyusun kemudahan sehingga dapat menyelesaikan makalah ini. Tanpa pertolongan-Nya mungkin penyusun tidak akan sanggup menyelesaikannya dengan baik. Shalawat dan salam semoga terlimpah curahkan kepada baginda tercinta kita yakni Nabi Muhammad SAW.

            Makalah ini disusun agar pembaca dapat memperluas ilmu tentang " Terapi Gen Untuk Pengobatan Hemofilia", yang penulis sajikan berdasarkan pengamatan dari berbagai sumber. Makalah ini di susun oleh penyusun dengan berbagai rintangan. Baik itu yang datang dari diri penyusun maupun yang datang dari luar. Namun dengan penuh kesabaran dan terutama pertolongan dari Allah akhirnya makalah ini dapat terselesaikan.

            Penyusun juga mengucapkan terima kasih kepada dosen genrtika yaitu Yuyun maryunigsih, S,Si, M.Pd yang telah membimbing penyusun agar dapat mengerti tentang bagaimana cara menyusun karya tulis ilmiah yang baik dan sesuai kaidah.

            Semoga makalah ini dapat memberikan pengetahuan yang lebih luas kepada pembaca. Walaupun makalah ini masih memiliki kelebihan dan kekurangan. Penyusun membutuhkan kritik dan saran dari pembaca yang membangun. Terima kasih.

Cirebon, 2 Desember 2014

                                                                                   

Penulis

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR

DAFTAR ISI

BAB I PENDAHULUAN

1. Latar Belakang
2. Rumusan Masalah
3. Tujuan

BAB II ISI

1.  Pengertian Hemofilia
2. Jenis Hemofilia
3. Penyebab Hemofilia
4. Cara Pengobatan Hemofilia Dengan Terapi Gen

BAB III PENUTUP

1. Kesimpulan

DAFTAR PUSTAKA

BAB I

PENDAHULUAN

1. Latar Belakang

Hemofilia adalah penyakit perdarahan akibat kelainan faal koagulasi yang bersifat herediter dan diturunkan secara X-linked recessive sehingga hanya bermanifestasi pada laki-laki, sedangkan wanita hanya menjadi karier atau pembawa sifat penyakit ini. Dikenal tiga tipe hemofilia yaitu hemofilia A, B, dan C yang secara klinis ketiganya tidak dapat dibedakan. Hemofilia terjadi oleh karena adanya defisiensi atau gangguan fungsi salah satu faktor pembekuan yaitu faktor VIII pada hemofilia A serta kelainan faktor IX pada hemofilia B dan faktor XI pada hemofilia C. ( Veny.2012.31)

Penderita hemofilia memiliki darah yang sulit membeku karena kelainan gen, yang berpotensi mengancam nyawa. Berdasarkan informasi yang di dapat hemofilia paling sering terjadi pada laki-laki. Jika perdarahan terjadi pada sendi, maka dapat menyebabkan masalah kelemahan gerakan dan rasa sakit.

Terdapat metode baru untuk pembekuan darah penderita hemofilia, Percobaan terapi gen pada penderita hemofilia, menunjukkan masa pembekuan darah yang meningkat namun hanya beberapa minggu. Terapi gen adalah teknik memperbaiki gen yang rusak atau cacat yang bertanggungjawab atas timbulnya penyakit tertentu.

2. Rumusan Masalah

1.      Apakah Pengertian hemofilia ?

2.       Apa jenis hemofilia ?

3.      Apa penyebab hemofilia ?

4.      Bagaimana cara pengobatan hemofilia dengan terapi gen ?

3. Tujuan

1.                  Untuk mengetahui pengertian hemofilia

2.                  Untuk mengetahui jenis hemofilia

3.                  Untuk mengetahui Apa penyebab hemofiia

4.                  Untuk mengetahui cara pengobatan hemofilia dengan terapi gen

BAB II

ISI

1. Pengertian Hemofilia

Berdasarkan jurnal dari Ni Made Renny pada halaman 113, hemofilia merupakan suatu penyakit dengan kelainan faal koagulasi yang bersifat herediter dan diturunkan secara X - linked recessive pada hemofilia A dan B ataupun secara autosomal resesif pada hemofilia C. Hemofilia terjadi oleh karena adanya defisiensi atau gangguan fungsi salah satu faktor pembekuan yaitu faktor VIII pada hemofilia A serta kelainan faktor IX pada hemofilia B dan faktor XI pada hemofilia C. Sedangkan menurut Veny, Hemofilia adalah penyakit perdarahan akibat kelainan faal koagulasi yang bersifat herediter dan diturunkan secara X-linked recessive sehingga hanya bermanifestasi pada laki-laki, sedangkan wanita hanya menjadi karier atau pembawa sifat penyakit ini.

Penderita hemofilia adalah manusia yang faktor VIII dalam darahnya jumlahnya sedikit. Jika orang normal memiliki jumlah faktor VIII dalam darahnya sebanyak 100 unit, maka penderita hemofilia ringan hanya memiliki sekitar 30 unit saja (6-30 persen), sedangkan penderita hemofili berat hanya memiliki faktor VIII dalam darahnya kurang dari 5 unit atau 1 persen saja. ( Ambarwati.2006)

Secara umum, insiden hemofilia pada populasi cukup rendah yaitu sekitar 0,091% dan 85 % nya adalah hemofilia A. Disebutkan pada sumber lain insiden pada hemofilia A 4-8 kali lebih sering dari hemofilia B. Angka kejadian hemofilia A sekitar 1:10.000 dari penduduk laki-laki yang lahir hidup, tersebar di seluruh dunia tidak tergantung ras, budaya, sosial ekonomi maupun letak geografi. Insiden hemofilia A di Indonesia belum banyak dilaporkan, sampai pertengahan 2001 disebutkan sebanyak 314 kasus hemofilia A. Sedangkan insiden hemofilia B diperkirakan 1:25.000 laki-laki lahir hidup. Hemofilia C yang diturunkan secara autosomal resesif dapat terjadi pada laki-laki maupun pada perempuan, menyerang semua ras dengan insiden terbanyak ras Yahudi Ashkanazi. (Ni made. 114. 2006)

Berdasarkan info yang penulis ketahui dari berbagai informasi yang didapat, manifestasi perdarahan yang timbul bervariasi dari ringan , sedang dan berat. Dapat berupa perdarahan spontan yang berat, kelainan pada sendi, nyeri menahun, perdarahan pasca trauma atau tindakan medis ekstraksi gigi atau operasi. Tanpa pengobatan sebagian besar penderita hemofilia meninggal pada masa anak-anak.

2. Jenis Hemofilia

Hemofilia terbagi menjadi tiga jenis yaitu Hemofilia A, Hemofilia B, dan hemofilia C. Berikut penjelasan jenis hemofilia berdasarkan jurnal-jurnal yang telah didapat. Menurut Veny (2012), Dikenal tiga tipe hemofilia yaitu hemofilia A, B, dan C yang secara klinis ketiganya tidak dapat dibedakan. Hemofilia terjadi oleh karena adanya defisiensi atau gangguan fungsi salah satu faktor pembekuan yaitu faktor VIII pada  hemofilia A serta kelainan faktor IX pada hemofilia B dan faktor XI pada hemofilia C.

                        Klasifikasi hemophilia dibedakan atas 3 macam (Muscari.2005) :

1.      Hemofilia A (hemofilia klasik) ditandai karena penderita tidak memiliki zat anti hemofili globulin (factor VIII).Kira-kira 80 % dari kasus hemophilia adalah tipe ini.Seseorang mampu membentuk antihemofilia globulin (AHG) dalam serum darahnya karena ia memiliki gen dominan H sedang alelnya resesif tidak dapat membentuk zat tersebut.Oleh karena gennya terangkai X maka perempuan normal dapat mempunyai genotif H­.Perempuan hemophilia mempunyai genotif hh,sedangkan laki-laki hemophilia h.

2.      Hemofilia B atau penyakit “Christmas” Penderita tidak memiliki komponen plasma tromboplastin (KPT;faktorIX).Kira-kira 20% dari hemophilia adalah tipe ini.

3.      Hemofilia C Penyakit hemophilia C tidak disebabkan oleh gen resesif kromosom X melainkan oleh gen resesif yang jarang dijumpai dan terdapatnya pada auotosom.Tidak ada 1% dari kasus hemophilia adalah tipe ini.Penderita tidak mampu membentuk zat plasma,tromboplastin anteseden (PTA).

Tabel 1 . Perbandingan Hemofilia A, Hemofili B dan penyakit von Willebrand

	Hemofilia A	Hemofilia B	Penyakit von Willebrand
Pewarisan	X-linked	X-linked	autosomal dominant
Defisiensi	faktor VIII (coagulant)	IX	FvW dan VIII : AHF
Lokasi utama otot	sendi otot	sendi mokokutaneus	Perdarahan paska trauma
Hitung trambosit	Normal	Normal	Normal
Waktu perdarahan	Normal	Normal	Memanjang
PT	Normal	Normal	Normal
APTT	memanjang	Memanjang	Memanjang
Faktor VIII : C	Rendah	Normal	Rendah
FvW	Normal	Normal	Rendah
Faktor IX	Normal	Rendah	Normal
Tes ristosetin	Normal	Normal	Negatif

           

3. Penyebab Hemofilia

Pria dan wanita masing-masing memiliki 23 pasang kromosom. Wanita memiliki dua kromosom X; pria memiliki 1 kromosom X dan 1 kromosom Y. Hemofilia merupakan penyakit genetik terpaut X, yang berarti penyakit ini diwariskan dari ibu ke anak laki-laki pada kromosom X. Jika si ibu membawa gen hemofilia pada salah satu kromosom X-nya, setiap anak laki-lakinya memiliki peluang 50% untuk menderita hemophilia.

Walaupun anak perempuan jarang sekali menunjukkan gejala hemofilia, kasus, anak perempuan yang pembawa dapat mengalami gejala perdarahan ringan. Bagi anak perempuan untuk menderita hemofilia, mereka harus mendapat kromosom dari ayahnya yang hemofilia, dan juga kromosom X dari ibunya yang merupakan pembawa. Walaupun ini sangat mungkin terjadi namun sangat kecil kemungkinannyamereka dapat menjadi pembawa penyakit ini. Pada beberapa. Berbagai faktor penyebab hemofilia diantaranya yaitu ( Muscari . 2005):

a)      Faktor Genetik

Hemofilia menurun dari generasi ke generasi lewat wanita pembawa sifat (carier) dalam keluarganya, yang bisa secara langsung, bisa tidak. Di dalam setiap sel tubuh manusia terdapat 23 pasang kromosom dengan bebagai macam fungsi dan tugasnya. Kromosom ini dapat menentukan sifat atau ciri organism. Sementara, sel kelamin adalah sepasang kromosom di dalam inti sel yang menentukan jenis kelamin. Seorang pria mempunyai satu kromosom X dan satu kromosom Y, sedangkan wanita mempunyai dua kromosom X. Pada kasus hemofilia, kecacatan terdapat pada kromosom X akibat tidak adanya protein faktor VIII dan IX (dari keseluruhan 13 faktor), yang diperlukan bagi komponen dasar pembeku darah (fibrin).

b)      faktor komunikasi antar sel

Adanya interaksi/komunikasi antar sel, menyebabkan hilangnya satu bagian saja atau kerusakan sekecil apapun padanya, akan menjadikan keseluruhan proses tersebut  tidak berfungsi. Dalam jalur intrinsic menggunakan faktor-faktor yang terdapat dalam sistem vaskular atau plasma. Pengaktifan salah satu prokoagulan akan mengakibatkan pengaktifan bentuk seterusnya. Faktor XII, XI, dan IX harus diaktivasi secara berurutan, dan faktor VIII harus dilibatkan sebelum faktor X dapat diaktivasi.

Aktivasi faktor X dapat terjadi sebagai akibat reaksi jalur ekstrinsik atau jalur intrinsik. Pada penderita hemofilia, dalam plasma darahnya kekurangan bahkan tidak ada faktor pembekuan darah, yaitu faktor VIII dan IX. Semakin kecil kadar aktivitas dari faktor tersebut maka, pembentukan faktor X dan seterusnya akan semakin lama. Sehingga pembekuan akan memakan waktu yang lama  (terjadi perdarahan yang berlebihan).

c)      faktor epigenik

Hemofilia A disebabkan kekurangan faktor VIII dan hemofilia B disebabkan kekurangan faktor IX. Kerusakan dari faktor VIII dimana tingkat sirkulasi yang fungsional dari faktor VIII ini tereduksi. Aktifasi reduksi dapat menurunkan jumlah protein faktor VIII, yang dapat menimbulkan abnormalitas dari protein. Faktor VIII menjadi kofaktor yang efektif untuk faktor IX yang aktif, faktor VIII aktif, faktor IX aktif, fosfolipid dan juga kalsium bekerja sama untuk membentuk fungsional aktifasi faktor X yang kompleks (”Xase”), sehingga hilangnya atau kekurangan kedua faktor ini dapat mengakibatkan kehilangan atau berkurangnya aktifitas faktor X yang aktif dimana berfungsi mengaktifkan protrombin menjadi trombin, sehingga jika trombin mengalami penurunan pembekuan yang dibentuk mudah pecah dan tidak bertahan mengakibatkan pendarahan yang berlebihan dan sulit dalam penyembuhan luka.

Ketika seseorang mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah (yaitu saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah keluar dari pembuluh. Pembuluh darah mengerut/ mengecil. Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh. Faktor-faktor pembeku darah bekerja membuat anyaman (benang- benang fibrin) yang akan menutup luka sehingga darah berhenti mengalir keluar pembuluh.

Ketika penderita hemofilia  mengalami perdarahan berarti terjadi luka pada pembuluh darah (yaitu saluran tempat darah mengalir keseluruh tubuh), lalu darah keluar dari pembuluh. Pembuluh darah mengerut/ mengecil. Keping darah (trombosit) akan menutup luka pada pembuluh. Kekurangan jumlah factor pembeku darah tertentu, mengakibatkan anyaman penutup luka tidak terbentuk sempurna, sehingga darah tidak berhenti mengalir keluar pembuluh.

*Proses pembekuan darah pada orang normal (atas) Proses pembekuan darah pada penderita hemofilia (bawah).

Penyebab hemofilia berbeda-beda, bergantung pada tipe yang diderita :

-      Hemofilia Tipe A.

Ini adalah tipe yang cukup umum. Disebabkan oleh kurangnya faktor VIII dalam darah, salah satu komponen pembekuan darah.

-      Hemofilia Tipe B.

Tipe ini disebabkan oleh kurangnya faktor IX dalam darah, yang juga berperan dalam pembekuan darah.

-      Hemofilia Tipe C.

Tipe ini disebabkan kurangnya faktor XI dalam darah, yang berperan dalam pembekuan darah. Biasanya pengidap hemofilia tipe ini mengalami gejala yang ringan.

Hemofilia juga dapat diturunkan dari orang tua pada anaknya. Anak perempuan memiliki kromosom X dan X, sementara anak lelaki X dan Y. Hemofilia tipe A dan B terdapat dalam kromosom X. Karena itu, biasanya diturunkan oleh ibu ke anak lelakinya. Sementara, tipe C dapat diturunkan oleh kedua orang tua pada anak lelaki maupun perempuannya.

4. Cara Pengobatan Hemofilia Dengan Terapi Gen

Terapi gen merupakan salah satu cara penyembuhan penyakit hemofilia dengan memperbaiki kerusakan genetis, yaitu melalui penggantian gen yang tidak rusak dan berfungsi normal. Penyembuhan melalui terapi gen ini tidak dapat secara permanen dan masih harus dilakukan secara berkala.

Berdasarkan kutipan dari jurnal Advanced therapies for the treatment of hemophilia: future perspectives, bahwa dalam hemofilia A dan B tersebut perubahan mempengaruhi aktivitas faktor koagulasi VIII dan IX, masing-masing, dan bertanggung jawab untuk pengembangan penyakit. Terapi canggih mungkin melibatkan penggantian gen kekurangan oleh gen yang sehat sehingga menghasilkan, struktural atau transportasi protein (terapi gen) tertentu fungsional; penggabungan susunan gen yang sehat dan protein melalui perfusi atau transplantasi sel-sel sehat (terapi sel); atau jaringan transplantasi dan pembentukan organ yang sehat (rekayasa jaringan).

Menurut Ambarwati (2006.162) Prinsip-prinsip terapi gen adalah gen yang akan dipindahkan itu harus diletakkan ke dalam sel yang akan berfungsi normal dan efektif. Untuk hemofilia gen harus diletakkan ke dalam sel yang akan menghantarkan protein faktor VIII atau faktor IX ke dalam peredaran darah. Saat ditransfer, gen tersebut harus berfungsi dalam sel dalam jangka waktu yang lama, demikian pula sel baru yang disebut transduced cell, harus pula bertahan lama. Program terapi gen terbagi dalam dua jenis. Pertama, pemindahan gen dilakukan di dalam tubuh pasien (in vivo transfer). Kedua, pemindahan gen dilakukan di luar tubuh pasien (ex vivo transfer). Terapi gen in vivo transfer bersandarkan pada kemampuan sel-sel untuk menyerap DNA. Sedangkan ex vivo transfer, gen yang berfungsi normal disisipkan ke dalam sel di dalam laboratorium.

Penanganan penderita hemofilia dengan inhibitor bertujuan untuk menghilangkan inhibitor, terdiri dari 2 komponen yaitu penanganan perdarahan akut dan immune tolerance induction. Penanganan perdarahan akut diberikan berdasarkan titer inhibitor. Terapi pengganti yang bisa diberikan pada perdarahan yang sedang berlangsung antar lain high purity factor VIII concentrates, konsentrat porcine faktor VIII, prothrombin complex concentrates (PCCs) dan activated prothrombin complex concentrates (aPCCs), recombinant human factor VIIa, terapi immune tolerance induction, terapi gen10,21-23 Immune tolerance induction dilakukan dengan cara penderita diberikan faktor VIII dosis tinggi secara berulang dengan atau tanpa obat sitostatika. Terapi Immune Tolerance Induction mempunyai beberapa protokol seperti terlihat pada Tabel 1.

           

Protokol immune tolerance induction24	Protokol Bonn Protokol Malmo	Protokol Van Creveld
Faktor VIII 100 U/Kg BID	Penggunaan imunoabsorsi	Faktor VIII 25-50 IU/Kg
FEIBA 100 U/ Kg BID	• Protein A jika titer inhibitor >10 BU/mL • Siklofosfamid 12-15 mg/Kg/hari IV X 2 hari selanjutnya 2-3 mg/kg/hari X 8-10 hari • Faktor VIII diberikan untuk mencapai kadar faktor VIII sebanyak 40-100%, kemudian infus faktor VIII setiap 8-12 jam untuk mencapai kadar faktor VIII 30-80% • IVIG 2,5-5 garam IV secepatnya setelah pemberian infus faktor VIII selanjutnya 0,4 gram/kg/hari selama 4-8 hari

Di masa depan, berbagai jenis terapi lanjutan seperti terapi gen, terapi sel dan rekayasa jaringan, serta baru-baru ini dikembangkan Terimbas sel induk berpotensi majemuk (IPSC) teknologi, mungkin menawarkan aplikasi klinis yang tak terhitung untuk pengobatan penyakit monogenik tertentu termasuk hemofilia. Strategi terapi gen, terapi gen terdiri dari transplantasi genetik Sel-sel yang dimodifikasi sehingga mereka dapat menghasilkan fungsional protein, dan terapi sel dalam transplantasi hidup Sel-sel dalam organisme untuk memperbaiki jaringan atau mengembalikan fungsi kekurangan. Kedua strategi didasarkan pada penggunaan dari batang sel diberikan kemampuan terbatas mereka untuk memperbarui sendiri dan membedakan menjadi sel-sel beberapa garis sel tertentu. Semua ini adalah kondisi yang diperlukan untuk aplikasi klinis mereka.

BAB III

PENUTUP

1. Kesimpulan

Adapun kesimpulan yang didapat dari penjelasan makalah tersebut, diantaranya adalah :

1.      Hemofilia adalah kelainan genetik pada darah yang disebabkan adanya kekurangan faktor pembekuan darah yang mengakibatkan darah seseorang sukar membeku jika terjadi luka. Penyakit hemofilia ini bersifat herediter dan diturunkan secara X - linked recessive pada hemofilia A dan B ataupun secara autosomal resesif pada hemofilia.

2.      Hemofilia mempunyai tiga tipe yaitu hemofilia A, B, dan C yang secara klinis ketiganya tidak dapat dibedakan. Hemofilia terjadi oleh karena adanya defisiensi atau gangguan fungsi salah satu faktor pembekuan yaitu faktor VIII pada  hemofilia A serta kelainan faktor IX pada hemofilia B dan faktor XI pada hemofilia C.

3.      Faktor penyebab hemofilia yaitu faktor genetik, faktor komunikasi antar sel, dan faktor epigenik. Selain itu penyebab hemofilia berbeda-beda, bergantung pada tipe yang diderita pada hemofilia tipe A disebabkan oleh kurangnya faktor VIII dalam darah, salah satu komponen pembekuan darah. Hemofilia Tipe B disebabkan oleh kurangnya faktor IX dalam darah, yang juga berperan dalam pembekuan darah, sedangkan hemofilia tipe C disebabkan kurangnya faktor XI dalam darah, yang berperan dalam pembekuan darah.

4.      Terapi gen merupakan salah satu cara penyembuhan penyakit hemofilia dengan memperbaiki kerusakan genetis, Terapi gen mungkin melibatkan penggantian gen kekurangan oleh gen yang sehat sehingga menghasilkan, struktural atau transportasi protein (terapi gen) tertentu fungsional; penggabungan susunan gen yang sehat dan protein melalui perfusi atau transplantasi sel-sel sehat (terapi sel); atau jaringan transplantasi dan pembentukan organ yang sehat (rekayasa jaringan).

DAFTAR PUSTAKA

Anounim : Http://Artikel Terapi Gen Hemofilia.com/diunduh pada tanggal 5

November 2014

Ariawati, Yantie. 2012. Inhibitor Pada Manusia. Denpasar. Departement of Child

Health Medical School

Aline.S, Cristina, dkk. 2012. Advanced Therapies For The Treatment Of

Hemofilia : Future Persepectives. Madrid. School Biology Complutense     University of Madrid

Muscari, Mary.e. 2005. Panduan Belajar Keperawatan Pediatrik E/3. Jakarta.

Penerbit Buku Kedokteran

Novilia, Ambarwati. 2006. Kemajuan IPTEK untuk Kemashalatan Umat. Malang. Pasca   Sarjana UGM

Suega.K, Renny. 2006. Seorang Penderita Hemofilia Dengan Perdarahan Masif.

Denpasar. SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD